История создания препарата: Аллофероны были открыты
доктором биологических наук, академиком РАЕН С. И. Чернышом из НИИ
Биологии Санкт-Петербургского государственного университета. Эти вещества были
выделены из «хирургических личинок» - насекомых семейства Calliphoridae,
которые еще с древних
использовались для заживления и стерилизации ран. Во времена Крымской войны этих личинок активно использовал
хирург Пирогов.
Почему современные фармакологи вдруг
решили обратить свой взор на насекомых? Эволюция насекомых была связана с
совершенствованием многих систем, в том числе иммунной системы, благодаря чему
они стали самой многочисленной группой живых организмов на Земле.
Российские ученые прежде всего
основательно изучили иммунную систему насекомых. В итоге были обнаружены несколько
семейств белковых соединений, обладающих способностю настраивать иммунную
систему на борьбу с вирусными инфекциями, а также обладающими мощными
антибактериальными свойствами. На основе пептида аллоферон-1 был разработан
инъекционный препарат «Аллокин-альфа», предназначенный
для борьбы с герпетической инфекцией (Федеральное руководство по
использованию лекарственных средств, выпуск V, Москва, 2004, раздел
20.1.2.2.3.2).
В
настоящее время аллофероны получают путем химического
синтеза, что значительно удешевляет их производство и делает эту группу
препаратов доступной массовому потребителю.
NB:
Аллофероны, наряду с антивирусной активностью, обладают противоопухолевым
действием, впервые обнаруженным в опытах на животных с трансплантированными опухолями
[Chernysh S.I., Kim S.I., Bekker G. et al. Antiviral and antitumor peptides from
insects // Proceedings of National academy of science of USA. 2002. Vol. 9, №.20. Р. 12628–12632].
Патогенез иммуносупрессивного действия ВПГ.
В противовирусной защите организма участвуют:
1.Факторы неспецифической защиты, уничтожающие
или блокирующие вирусы:
· макрофаги и другие
клетки– продуценты интерферонов альфа, бета и гамма (ИФН-α, -β, -γ),
· ряд интерлейкинов
(ФНО, ИЛ–6 и др.),
· NK–клетки,
· ряд белков плазмы крови
2. Факторы – клетки,
формирующие специфический иммунный ответ против конкретного вируса (включая клетки памяти):
· цитотоксические
Т–лимфоциты (CD4+ и CD8+ лимфоциты) и В–лимфоциты, ответственные за продукцию
специфических антител, блокирующих репликацию вируса и блокирующие «свободные»,
т.е. расположенные вне клетки, вирусы.
Для адекватного функционирования этих клеток и
поддержания противовирусного иммунного ответа необходима соответствующая
продукция ИФН и ИЛ.
Вырабатываемый различными клетками
интеферон тормозит транскрипцию вирусного генома в клетке-хозяине и
препятствует трансляции вирусной мРНК, что снижает вирусемию и облегчает
процесс элиминации, а также способствует адекватному иммунному ответу на
внедрение вируса в организм.
Известно, что иммуносупрессию при ГИ вызывают следующие
факторы:
· прямое повреждающее
действие вируса на клетки иммунной системы (лимфоциты, макрофаги и натуральные
киллеры (NK);
· угнетающее влияние на
иммунную систему растворимых факторов вирусного или клеточного происхождения,
высвобождаемых из инфицированных вирусом клеток;
· уменьшение экспрессии HLA–DR (HLA–DR – белок-индикатор отсутствия вируса в клетке) на пораженной клетке, что приводит к нарушению
распознавания инфицированных клеток цитотоксическими лимфоцитами CD8+
(Т-киллерами) и снижению их активности;
· некоторые белки ВПГ
блокируют активацию системы комплемента по классическому и альтернативному
путям (иммуносупрессия неспецифической защиты).
Прямое цитопатогенное
действие вирусов на иммунокомпетентные клетки заключаются в том, что антигены
вирусов индуцируют поликлональную активацию лимфоцитов и усиливают их апоптоз, зараженные
лимфоциты становятся мишенями для ЦТЛ, снижается эндогенная продукция ИЛ-2,
функция NK-клеток. Часто рецидивирующая ВПГ–инфекция может сопровождаться
нарушением соотношения и функциональной активности основных субпопуляций
лимфоцитов, различными дефектами гуморального звена иммунитета,
незавершенностью фагоцитоза. Имеются данные о снижении у части больных в момент
рецидива уровня и/или активности NK–клеток, продукции кислотолабильного ИФН (со
сниженной противовирусной активностью) или угнетении способности лейкоцитов к
синтезу ИФН.
NK-клетки представляют собой популяцию
лимфоцитов, происходящих из костно-
мозговых предшественников. На поверхности NK-клетки есть киллингактивирующий
(КАР) и киллингингибирующий (КИР) рецепторы. Предполагается, что NK узнают
определенные структуры
высокомолекулярных гликопротеинов, которые экспрессируются на мембране
инфицированных вирусом клеток, с помощью КАР. Увеличение экспрессии КАР
происходит под влиянием цитокинов. В результате узнавания клетки-мишени и
сближения с ней натуральные киллеры активируются и содержимое их гранул (перфорин)
выбрасывается во внеклеточное пространство. Перфорин встраивается в мембрану
клетки-мишени и образует трансмембранную пору, что приводит к гибели клетки.
NK-клетки способны лизировать клетки, инфицированные другими внутриклеточными
возбудителями, а также некоторые опухолевые клетки. К тому же они продуцируют и
секретируют некоторые иммунорегуляторные цитокины (ИФН, ИЛ-1, ИЛ-2,
лимфотоксин). Активность NK-клеток не имеет обычной иммунологической специфичности,
проявляется еще до включения факторов специфической иммунной защиты и
находится под контролем, прежде всего ИФН, ИЛ-2, β-эндорфина и, в меньшей
степени, вирусных продуктов и иммунных комплексов. При ГИ нарушается
способность NK-клеток распознавать на инфицированных вирусом клетках
антигенные структуры, что может быть обусловлено их маскировкой или утратой.
У больных герпесом снижена продукция
эндогенного интерферона, активность натуральных киллеров и антителозависимая
клеточная цитотоксичность, снижено абсолютное число и активность Т-лимфоцитов
(СД3+ и СД4+ клеток) и нейтрофилов, повышено количество иммунных комплексов.
Выявленные нарушения иммунитета сохраняются как в фазе рецидива, так и в фазе
ремиссии.
Активация
системы естественных киллеровпроисходит в
результатеиндукции синтеза
эндогенногоИФН, который способствует
увеличению экспрессии КАР NK-клеток и улучшения их функционирования. Последнее
проявляется в виде усиления распознавания вирусных антигенов и инфицированных
клеток натуральными киллерами. Происходит инфильтрация очага поражения
иммунокомпетентными клетками (NK-клетки, нейтрофилы и др.) и эффективный лизис
пораженных вирусом клеток.
Стимуляция распознавания и лизиса
дефектных клеток цитотоксическими лимфоцитами. Механизм
действия препарата качественно отличает его от используемых в настоящее время.
Связываясь с наружными рецепторами лейкоцитов, он стимулирует распознавание
вирусных антигенов. В отсутствие чужеродных антигенов и патологически
измененных клеток стимулированные лейкоциты сохраняют нормальный уровень
активности. Это позволяет локализовать действие препарата в очаге поражения.
Фармакокинетика.
Быстро проникает в кровь, где взаимодействует с иммунокомпетентными клетками.
Повышение уровня интерферона отмечается уже через 2 часа после введения
препарата и сохраняется на высоком уровне (в 2-2,5 раза выше обычного фонового)
на протяжении 6-8 ч с достижением исходных значений к концу суток. Повышенная
функциональная активность естественных киллеров наблюдалась на протяжении 7
дней после введения препарата.
